Clinical Neuroendocrinology Branch, NIMH, NIH

Todos os anos o NIMH reúne seus pesquisadores para um simpósio em psicofarmacologia que debate a interação de dados científicos recentes com a prática clínica. O simpósio ocorre no Hyatt Regency em Bethesda e é coordenado por David Pickar, do Grupo de Terapêutica Experimental. Pickar tem ampla experiência com estudos de provocação de sintomas e fisiopatologia em esquizofrenia. Eu reuni observações e comentários simples sobre algumas das aulas e discussões:

Pickar descreveu a importância econômica da esquizofrenia. 1% da população apresenta o distúrbio (caso uma doença genética homogênea, seria extremamente comum); 25-50% tentam suicídio e 10% completam o ato.

[Comentário: é provável que a herança genética da esquizofrenia se relacione não à transmissão da doença, mas à transmissào de agentes protetores; a riqueza genética individual será o alvo futuro da industria farmacológica]

Neurolépticos tradicionais tendem a perder efeito com a evolução da doença. Pickar não recomenda iniciar pacientes com neurolépticos típicos (principalmente pelo fato que antipsicóticos atípicos mostram um perfil de efeitos colaterais melhor em termos de sintomas extrapiramidais e talvez menos discinesia tardia). Por outro lado, ainda não é considerado má prática iniciar pacientes com neurolépticos típicos. Tradicionalmente atipicalidade é definida como menores efeitos extrapiramidais, melhor eficácia em sintomas negativos e positivos e um perfil pré-clínico característico.

Nos EUA: Risperidone - 25% do mercado; Olanzapina 24% do mercado; Quetiapine 2-4% do mercado de novas prescrições de antipsicóticos. Exceções para uso de neurolépticos típicos: depot; populações carcerárias; indivíduos com boa resposta.

[Comentário: uso de clozapina em pacientes refratários -conceito amplo de refratariedade que justifica o uso de clozapina: não retorno à linha de base]

[Comentário: ausência de receptores em D2 em lobos frontais; D4 é uma variância de D2 e clozapina bloqueia D4 -atenção ao perfil pré-clínico de substâncias que bloqueiam D4; outras ações da clozapina: bloqueio a 2 pré-sináptico -ocasiona aumento de liberação de NE e 5HT]

No momento, conflito entre efeitos colaterais:

Risperidone: ­ ­ prolactina (ainda incerto como afeta a saúde feminina; mas observe que não há uma relação direta entre nível de prolactina e efeitos colaterais por sua elevação).

Olanzapina: ­ ­ ganho de peso.

Quetiapina: em dose baixa, não há nenhum bloqueio D2 (é necessário continuar aumentando a dose até obter efeitos).

[Comentário: variância na região promotora do gene para 5HT parece predizer a resposta a clozapina]

[Comentário: Cognição é uma dimensào ainda pouco explorada; o distúrbio cognitivo em esquizofrenia não é tão severo quanto o do mal de Alzheimer, mas envolve disfunção executiva e memória de trabalho; atenção deve ser observada para estudos que abordam tratamento da disfunção cognitiva]

Mark Gold é professor da Universidade da Flórida. Ele falou sobre abuso de substâncias com ênfase no tratamento do tabagismo como modelo de dependência.

Mortes relacionadas a consumo de drogas legais nos EUA (etoh, tabaco): 500.000/ano.

Mortes relacionadas a exposição ambiental a tabaco (fumo secundário): 50.000/ano.

Mortes relacionadas a consumo de drogais ilegais nos EUA: 14.000/ano.

Principal indicação de uso de viagra: disfunção erétil causada pelo uso de nicotina.

Maconha: a principal porta de entrada para drogas pesadas nos EUA -drogas pesadas (em relação a morbidade e mortalidade) significa uso de tabaco e não drogas ilícitas; adolescentes aprendem a fumar maconha (mais "natural", menos "perigosa" que tabaco); com o tempo o uso de maconha diminui ou cessa (16 anos ® 35 anos de idade) o problema que permanece é a dependência do tabaco.

[Comentário: macacos não fumam espontaneamente, é necessário bastante reforço e paradigmas específicos para iniciar o comportamento; em paralelo, humanos também precisam se esforçar para desenvolver o comportamento de fumar, pelo menos inicialmente -esta é a razão pela qual a maconha é um problema pois ensina ao jovem ao comportamento de fumar]

Para Gold o treinamento de fumar envolve não apenas a supressão de reflexos de tosse e adaptação neurovegetativa, mas o treinamento cerebral em nível de neuromediador (a repetição física ou mental do uso de cigarros ou cocaína libera dopamina de modo semelhante ao uso real da substância). De acordo com o pesquisador o sistema DSM está errado ao equacionar dependência a tabaco a dependência a nicotina; o tabaco e não a nicotina é o objeto da "ligação patológica" do dependente. Equacionar o tratamento da dependência do tabaco ao tratamento da abstinência a nicotina é "ridículo".

[Comentário: no caso da maconha, os receptores canabinóides se concentram no hipocampo e cerebelo -um problema para memória e coordenação na direção de veículos automotores]

Patch de nicotina: 15% de sucesso em 1 ano.

O inalante de nicotina: tem que sugar muito forte para retirar a nicotina.

Recomendações: tratamento da dependência do tabaco (talvez no modelo dos AA, 12 passos, etc.); uso de reposição crônica em pacientes com recidivismo apenas.

[Comentário: tabaco ® nicotina libera DA + bloqueio da MAO]

Buproprion (Zybanâ ) é mais efetivo que o patch (provavelmente por ação tipo clonidina no locus ceruleus)

[Comentário: Buproprion não está disponível no Brasil, mas é um antidepressivo bastante utilizado nos EUA; no caso de ação para tratar dependência de tabaco, tem um papel benéfico para evitar ganho de peso -o ganho de peso progressivo após cessação de uso de tabaco indica uma síndrome de abstinência prolongada]

Benefícios de saúde: Cessação do fumo deve ser considerada emergência médica

(após 10 anos de abstinência 20-30% incidência de cancer de pulmão em comparação a fumantes, mas ainda maior que população geral; a taxa de sucesso é a pior de todas as dependências de drogas).

Ciclagem rápida (4 ou mais episódios/ano): mulheres > homens

Puerpério

Transtorno Bipolar: mulheres > depressão; homens > mania; mulheres > estados mistos

Hipóteses para ­ ciclagem rápida em mulheres:

- hipotiroidismo: ­ mulheres

- ciclagem hormonal (eixo gonadal) - não há evidências para o grupo, mas possível em pacientes específicos (referência à publicação de Peter Schimidt et al. NEJM discutida no Psych On Line Brasil previamente)

- ­ uso de antidepressivos em mulheres

- ação diferencial dos antidepressivos devido ao gênero do paciente

Ácido Valpróico: associado a hiperandrogenismo e ovários policísticos em literatura de epilepsia (mas o uso foi iniciado anteriormente aos 20 anos de idade) + ganho de peso significativo

[Comentário: ganho de peso tem consequências médicas, não apenas estéticas; causa hiperinsulinismo ® aumento de testosterona ® ovário policístico; a mudança para lamotrigine levou a diminuição de BMI bone mass index, testosterona e melhora dos ovários policísticos]

Mania puerperal:

- prejuízo cognitivo

- comportamento bizarro

- alucinações visuais, tácteis, olfatórias

- 33% com ideação homicida

- afeto lábil, misto

uso de LiCO3 - início 48 horas depois do parto para efeito protetor

Risco de malformação cardíaca por LiCO3: RR (risco relativo)=7

Risco de malformações congênitas por LiCO3: RR=1.2

Risco de malformações congênitas maiores por Ácido Valpróico: RR=4.9

ECT: Risco 4/300 de parto prematuro (não necessariamente pelo ECT propriamente)

- fazer deitada de lado

- monitorar medicamentos anticolinérgicos

Antidepressivos:

Fluoxetine

Lilly - estudo maior, histórico; aumento de partos prematuros (mas é possível que partos prematuros sejam mais frequente em mulheres com depressão)

Há evidência de maior frequência de anomalias menores (NEJM); porém estas não são clinica ou cosmeticamente relevantes; F/U ® desenvolvimento neuropsicológico normal

JAMA: nenhuma diferença entre fluvoxamina, paroxetina, sertralina

Não há riscos teratogênicos conhecidos com TCAs; entretanto a ação anticolinérgica deve ser considerada.

Não há dados para buproprion e venlafaxine.

Observe mudanças fisiológicas durante a gravidez; eg. o clearance de creatinina dobra.

Puerpério:

Eixo HPT ® ­ distúrbios da tiróide

Flutuação gonadal

Distúrbio do sono (recaídas em transtorno bipolar: homens 25-40%; mulheres 25-35%)

Lactação:

­ prolactina ® ¯ resposta a estresse + efeitos no humor

ATD no leite materno: relatos de não detectável (Ami, Nor, Desi, Ser) ® depende do teste laboratorial

Efeitos adversos: fluoxetine (cólica), doxepina (sedação)

[Comentário: desprezar o leite após a dose de ATD diminui 1/3 da exposição da criança ao medicamento]

Genética do transtorno bipolar:

- possível ­ risco quando a transmissão é materna (imprinting? transmissào mitocondrial?)

- quando a transmissão familiar é baseada no cromossomo 18: transmissão paterna é pior

George Zubenko publicou uma revisão extensa da fisiopatologia (neurobiologia molecular) da doença (Harvard Review of Psychiatry 1997; 5:177-213). Apenas um comentário sobre a apresentação, que se voltou mais aos aspectos patológicos que farmacológicos.

[Comentário: apesar da descrição de atrofia generalizada, o mal de Alzheimer é na verdade multifocal, o que explica a varição de sintomas e progressão; o achado patológico de atrofia generalizada é artefato das autópsias, realizadas geralmente quando a doença já progrediu]

Larry Siever descreveu as dificuldades e potenciais do manejo psicofarmacológico de pacientes com transtorno borderline de personalidade. Infelizmente, não apresentou mudanças de paradigma no tratamento dos pacientes, apesar de apontar para as falsas dicotomias de eixo I e II.

A falsa dicotomia:

Eixo I                  Eixo II

sintomas              traços

episódico              estável

pc sofre                outros sofrem

biológico?             psicológico?

genético?              desenvolvimento?

medicação?          psicoterapia?

Dimensões psicobiológicas:

Afeto ® instabilidade afetiva (NE, chol)

Controle de impulso ® desibinição (¯ 5HT)

Atenção/Cognição (dopamina?)

Ansiedade (gaba)

­ NE: pode aumentar agressividade

Serotonina: em ratos, ligada à capacidade de inibir comportamentos

Sob o ponto de vista de desenvolvimento psicológico: comportamento manipulativo visa manipular o prórpio bem estar; temper tantrums organizam ciclo vicioso, geram atenção e organizam comportamento.

Psicofarmacologia: Siever descreveu o uso de antidepressivos, estabilizadores do humor, agentes antipsicóticos e antiansiedade. O uso crônico de SSRI, antidepressivos com ação NE e SSRI combinada ou estabilizadores do humor podem diminuir a instabilidade afetiva.

[Comentårio: curiosamente, os pacientes não relatam se sentir melhor com establizadores do humor, mas os clínicos dizem que estão melhores; provavelmente a ação se dá mais a nível de estabilidade e menos a nível de disforia; além disso os resultados surgem depois de longo tempo utilizando os medicamentos, portanto é vantajoso manter pacientes a mais longo prazo com o remédio e avaliar os diversos domínios dos comportamento problema]

Denise Razzouk e Giovanni Torello

Data da última modificação:23/08/00

http://www.priory.com/psych/nmh1298.htm