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   N

Psychiatry On-line Brazil (4) 04 1999

 

ACAMPROSATO : UMA NOVA  DROGA  NO TRATAMENTO DO ALCOOLISMO

 

                         AUTOR  : LUCIANO KURTZ JORNADA*

CO-AUTORES : MÁRCIA SURDO  PEREIRA*

PATRICIA DE SAIBRO*

      ERNANI LUZ JR.**

 

   *Psiquiatras Assistente da Unidade Dependência Química – Hospital Mãe de Deus –  1998

     ** Psiquiatra Senior da Unidade de Dependência Química -  Hospital Mãe de Deus

   

   

 

Resumo:

         

                        ATÉ  RECENTEMENTE, O MANEJO DE PACIENTES COM  DEPENDÊNCIA DE ÁLCOOL LIMITAVA-SE A TERAPIAS AVERSIVAS E ABORDAGENS psicissociais. NOS ÚLTIMOS ANOS DUAS DROGAS VEM SENDO DESTACADAS COMO REDUTORAS DO CRAVING OU COADJUVANTES NA PREVENÇÃO DA RECAÍDA : O NALTREXONE E O ACAMPROSATO O PRESENTE    ARTIGO TRATA  DE UMA REVISÃO  DA LITERATURA SOBRE O ACAMPROSATO    ( ACETIL HOMOTAURINATO DE CÁLCIO ). O FÁRMACO PARECE TER  SUA PRINCIPAL AÇÃO ATRAVÉS DE BLOQUEIO NO SISTEMA GLUTAMINÉRGICO. A LITERATURA EUROPÉIA REPORTA ACHADOS POSITIVOS EM MODELOS ANIMAIS E EM ENSAIOS CLÍNICOS. DESTACAM-SE TRÊS ESTUDOS DUPLO–CEGOS, MULTICÊNTRICOS, REALIZADOS NA ÚLTIMA DÉCADA, COM DURAÇÃO EM TORNO DE UM ANO ENVOLVENDO 1258 PACIENTES.ESTES OBTIVERAM UMA TAXA DE ABSTINÊNCIA CUMULATIVA COM ACAMPROSATO DE 19,3 % VERSUS 9,3 % EM RELAÇÃO AO PLACEBO E 39,6 % E 29,6 % DE DIAS DE ABSTINÊNCIA, RESPECTIVAMENTE (USANDO COMO ANÁLISE A INTENÇÃO DE TRATAMENTO). POR  FIM, CONCLUI-SE QUE ESTA DROGA É UM EFETIVO COADJUVANTE NA MANUTENÇÃO DA ABSTINÊNCIA E   SEGURA NAS SITUAÇÕES ESTUDADAS.

 

 

 

 

Trabalho Apresentado como Poster no 16º Congresso Brasileiro de Psiquiatria, de 28 a 31 de Outubro de 1998 em São Paulo

 

 

 

INTRODUÇÃO

 

O alcoolismo é um problema de saúde pública em todo o mundo. O álcool causa danos à saúde e qualidade de vida comprometendo o bem-estar do indivíduo, família e sociedade. Em 1990, nos Estados Unidos , foi estimado um custo anual de 98,6 bilhões de dólares devido ao abuso e a dependência desta substância¹, com taxas de mortalidade chegando a 100.000, representando mais de 5% do total de óbitos². Estima-se que uma em cada dez pessoas apresenta problemas com álcool ³ .

 

Programas de tratamento para dependentes tem tido sucesso modesto. Estudos de     revisão ^4,5  tem encontrado taxas de recaída em torno de 50% após 3 meses de tratamento hospitalar.

 

Até recentemente, o manejo de pacientes com dependência, após a desintoxicação, limitava-se a abordagens não farmacológicas e terapias aversivas⁶ . Várias pesquisas tem focado a implicação do sistema de neurotransmissores e de receptores no desenvolvimento de tolerância e dependência etílica, fazendo parte deste quebra-cabeça os sistemas dopaminérgico⁷, serotoninérgico ⁸, opióide^9,10, ácido gama-amino-butírico-GABA¹¹  e , por último, glutaminérgico¹².

 

Nos últimos anos duas drogas vem sendo destacadas como coadjuvantes na prevenção da recaída: o Naltrexone  e o Acamprosato (AC)¹³. O primeiro é um antagonista opióide que tem o efeito de diminuir o consumo por bloqueio dos efeitos prazerosos do álcool (reforço) e redução do “craving”¹⁴, uma discussão mais detalhada desta droga foi abordado no estudo anterior. O artigo pretende discorrer sobre os mecanismos farmacológicos e achados de ensaios  clínicos com Acamprosato ( Ac ).

 

O Acamprosato (Ac) ou Acetil Homotaurinato de Cálcio é um derivado químico da taurina, ingrediente da medicina oriental usado para tratar dependentes de drogas. Este parece ter sido o principio racional para o desenvolvimento deste derivado para o tratamento do alcoolismo¹⁵. Na Europa, a partir do final da década de 80, surgiram estudos em modelos animais com derivados da Taurina (ex. ingestão voluntária em ratos)  tendo sido encontrado resultados positivos com Ac. Isso, seguiu-se de ensaios clínicos animadores replicados por diversos pesquisadores na década de 90. Atualmente é usada clinicamente em alguns países da Europa como Alemanha, Itália, França e Inglaterra. O Ac não é produzido pela industria farmacêutica brasileira. Nos Estados Unidos não é disponível para uso comercial, ainda não foi liberada pelo FDA. Na Europa é comercializado com o nome de Aotal , Campral e Acampar .

      

  

 

 

                FARMACOLOGIA

 

O Ac tem uma estrutura similar ao GABA¹⁶ e também análoga ao Ácido L-Glutâmico¹⁷, de onde provém os seus mecanismos de ação mais estudados, envolvendo sistema Gabaérgico e Glutaminérgico respectivamente. A atribuição inicial do seu efeito clínico se deu através da demonstração “in vitro” e “in vivo” de sua estimulação do GABA  (via inibitória) em diferentes áreas do cérebro^18-20 em especial nos receptores do tipo B^6.

 

Estudos mais recentes sugerem que sua eficácia decorra de antagonismo na neurotransmissão do receptor N-Metil-D-Aspartato (via excitatória)^21,22 ,mais especificamente no sítio da glicina (ver figura). A diminuição no consumo de álcool possivelmente esteja associado a redução de sintomas de abstinência , uma vez que, uma hiperexcitação do SNC acompanha e presumivelmente causa síndrome de retirada. Em um estudo²³ o Ac diminuiu de forma dose-dependente os sinais de privação em ratos.

 

 

 

 

Fig. 1: Modelo simplificado do sistema receptor NMDA. NMDA= Sítio de ligação do receptor N-Metil-D-Aspartato; Glicina: Sítio de ligação do modulador alostérico ; Ca = canal de cálcio. Dupla camada lipídica = parte da membrana neuronal³⁵.

 

 

 

                    

                        Sendo assim o Ac, bloqueador dos receptores NMDA, não deixa de ser um redutor da privação alcoólica. Isso foi demonstrado em modelos animais com redução de sinais autonômicos e até convulsões em ratos²³ .

         

A situação de Pós-Síndrome de Abstinência ou Síndrome de Abstinência tardia, inclui um período de semanas a meses onde os pacientes podem queixar-se de sintomas variados tais como ansiedade, depressão, irritabilidade, fadiga, palpitação, diarréia ou constipação, transpiração e tremor. O alívio desses desconfortos ou da própria abstinência condicionada, poderia ser os fatores redutores da recaída em alcoolistas que recebem Ac.

 

 

Este fármaco entretanto, atua em outros sistemas neurotransmissores do cérebro como o opióide²⁴, o serotoninérgico e o noradrenérgico²⁵. Além disso, poderia mimetizar a atuação do taurino, uma sustância presente no cérebro que parece reduzir a   hiperexcitação²⁶. Com isso,  a exata forma com que a substância age na redução da ingestão alcoólica permanece incerta.

 

                Os dados farmacocinéticos disponíveis são geralmente baseados em voluntários saudáveis. A maior parte da droga é absorvida em 4 horas, tem sua meia-vida em torno de 13 hs. e o tempo necessário para estabilização de 7 dias. Não parece haver metabolização

ocorrendo eliminação urinária da substância ativa. Indivíduos com problemas renais moderados a severos tiveram aumento da meia- vida o que sugere a possibilidade de acúmulo. Distúrbios hepáticos provavelmente não modificam a farmacocinética. Não foi reportado interação com álcool, diazepan, oxazepan ou dissulfiram. Por último, não foram encontrados estudos com crianças ou idosos²⁷.  

 

Em todos os ensaios clínicos revisados não foi evidenciado efeito ansiolítico, anti-depressivo, potencial de abuso ou sinais e sintomas de retirada. Os efeitos colaterais mais freqüentes são diarréia e cefaléia, sendo que na maioria dos  estudos só o primeiro foi superior ao placebo A literatura cita 5 casos de overdose com Ac (doses < 43 g. ) todos com boa evolução após lavagem gástrica²⁷. A mesma fonte cita como contra-indicações hipersensibilidade a droga, gravidez, amamentação, alteração renal ( creatinina sérica > 0,12 mol/l. ) e falência hepática ( Pugh grau C ). Também, em modelos animais , não foi observado mutagênese, carcinogênese ou teratogênese.  

             

  

  

  

  

 Ensaios Clínicos

 

 

          Resultados positivos com Ac tem sido reportados em diversos estudos europeus. Estes vão desde redução da ingestão voluntária em ratos^28,29 a ensaios clínicos controlados com 1 ano de duração. Em recente revisão  Wilde & Wagstaff (1997)⁶  encontraram 11 "trials" duplo-cego envolvendo um total de 3338 pacientes com dependência de álcool.

 

 

No presente texto, os autores optaram por fazer uma síntese  com  três estudos, mencionados na tabela 1: Paile e Cols (1995)³⁰ ,  Sass e Cols (1996)³¹  e  Whithworth e Cols (1996)³² por serem os de mais longa duração além de ter metodologia adequadas e semelhantes. Tratam-se de estudos duplo-cego, controlados, multicêntricos, com duração de 48 semanas a 1 ano e seguimento posterior de 6 a 12 meses abrangendo 1258 indivíduos. Todos apresentavam diagnóstico prévio de Dependência do Álcool pelo DSM-lll³³ ou DSM-lllR³⁴. Receberam após desintoxicação hospitalar 1,3 a 2 g/dia de AC ou de forma randomizada o mesmo número de comprimidos da droga inativa, divididos em três tomadas ao dia. A faixa etária variou de 18 a 65 anos, tendo alguns fatores de exclusão comuns, por ex. gravidez, amamentação, doença clínica ou mental incapacitante. Todos receberam algum tipo de suporte terapêutico além dos comprimidos, de maneira semelhante entre os grupos.

 

          As medidas de efetividade mais consistentemente empregadas foram as Taxas de Abstinência   - TA  - (ausência total de ingestão alcoólica) e Dias de Abstinência - DA- (representados na tabela 1 em percentagens). Os resultados foram medidos considerando a Intenção de Tratamento, ou seja,  "drop-out" é considerado recaída. Este método parece ser o mais próximo da prática clínica, porém corre-se o risco de subestimar TA  e a DA.

 

          A tabela 1  mostra a superioridade do AC em relação ao placebo, não havendo uma diferença estatisticamente significativa na TAC do estudo de PAILE e Cols (1996)³⁰, apenas uma tendência que comparando apenas os pacientes que recebera 2 g/dia com placebo foi significativa. No total  a diferença em valores absoluto na taxa de abstinência de 19, 3 para 9,3 % pode parecer pequena mas a relação entre as duas é 2,1. Isso quer dizer, entre aqueles que receberam terapia coadjuvante com Ac a taxa de abstinência foi maior que o dobro do que o grupo placebo.

        

  

  

  

TABELA 1: ESTUDOS DUPLO-CEGO COM ACAMPROSSATO E PLACEBO

                          COM DURAÇÃO EM TORNO DE 1 ANO

 

 

           T.A.= Taxa de Abstinência  ; D.A.= Dias de Abstinência

 

 

 

 

          Os três estudos também reportaram estabilidade no período de seguimento        ( a diferença entre os grupos se mantiveram). Outro dado encontrado foi de que, apesar de diversas semelhanças clínicas e sociais entre os dois grupos, os pacientes que receberam a droga ativa permaneceram mais no tratamento que aqueles que receberam comprimido inativo.                                                                                        

   

Os ensaios clínicos apresentam características tais como elevado “drop-out”, risco na integridade do duplo-cego e diferença entre população de voluntários para pesquisas e população clínica. Essas limitações em relação às pesquisas em grande parte são inerentes a patologia ou comuns a maior parte dos estudos com tratamentos de qualquer natureza. Ainda no que diz respeito a aspectos populacionais, vale citar que não foi encontrada nenhuma referência científica da medicação em nosso meio.

 

Estudos futuros são necessários para definir vários aspectos do fármaco. Seria ele útil desde os primeiros dias de abstinência? Até quanto tempo utilizá-lo? Qual a sua dose ótima? Eficácia comparada com outros fármacos ? Eficácia da associação com outros fármacos? Segurança em idosos? existe um grupo de pacientes que se beneficiaria mais deste ? A maioria destas questões de forma semelhante servem para qualquer abordagem com indivíduos dependentes de álcool.

 

 

Conclusão:

 

Até o momento a pesquisa nos permite concluir que o Acamprosato é um efetivo e seguro coadjuvante das medidas psicossociais e comportamentais da manutenção da abstinência.

      

 

 

 

Agradecimentos: Somos gratos pelas contribuições dos doutores Bruno Galperin, Letícia Gonzalez Henke, Sérgio de Paula Ramos e Vilma Cecília Rodriguez Rodriguez

        

 

 

 

Endereço para Contato:  e-mail : ljornada@ztro.matrix.com.br

                                        Fone:  (048) 626 5070

                                         Dr. Luciano Kurtz Jornada

   

   

         

 

 

Referências Bibliográficas

 

1-RICE, DP. The economic cost of alcohol abuse and alconol dependence.Alcohol Health Res. World       

        v.17, pp 10-11, 1993.

  

2-National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Eight Special Report to the United      

       States. Congress on Alcohol and Health Rockville, U.S. Department Health and Human 

       Services, 1993.

 

3-GORDIS, E Alcohol Research: Promise for the decade. Rokville, Department of Health  

         and  Human Services, 1991.

 

4-MILLER, WR & HESTER, RK. The efetivness of alcoholism treatment metods: what  

        research revels in: MILLER e cols. Treatment Addiction Behaviors: Process of Change.

        New York, Plenum Press, pp. 121-174, 1986.

 

5-NATHAN, PE. Outcomes of treatment for alcoholism: current data. Ann. Behav. Med. V.8, 

         pp 40-6,1986.

 

6-WILDE, M & WAGSTAFF , A. Acamprosate: A review of  its pharmacology and

      clinical potential in the management of alcohol dependence after detoxification,

     Drugs, v.53, n.6,  pp.1038-53, 1997.

 

7-DI CHIARA, G & IMPERATO, A. Drugs abused by human preferentially increase sinaptic dopamine   

       concentrations in the mesolimbic sistem of freely moving rats. Proc Nat. Acad Sci USA v.85,

       pp.5274-78, 1988.

Serotoninergic and dopaminergic invol

8-ENGEL, JA e COLS. viment in ethanol intake. In:

        NARANJO, CA  & COLS. Novel Pharmacological Intervention for Alcoholism. New York,

        Springer-Verlag Inc., pp.68-82, 1990.

 

9- VOLPICELLI e COLS. Naltrexone and treatment of alcohol dependence. Alcohol Health  

         Res.  World, v.18, pp. 272-78, 1994.

 

10-ULM, RR e COLS. Opiates and alcohol self-administration in animals. J. Clin.

         Psychiatry, v.56, suppl.7, pp5-14, 1995.

 

11-LEWIS, MJ & LOCKMULLER, JC Alcohol reinforcement: Complex determinant of   

          drinking. Alcohol Health Res. World, v.14, pp. 98-104, 1990.

 

12-TSAI, G et alli . The glutaminergic basis of human alcoholism. Am. J. Psychiatry

           v.152, n.3,  p.332-40, 1995.

 

13-O´CONNOR, PG & SCHOTTENFELD. Patients with alcohol problem. New England Journal of 

            Medicine , v.338, n..9, pp. 592-602, 1998.

14-VOLPICELI, JR. Naltrexone in alcohol dependence. Lancet, v.346, pp. 346-356, 1995.

 

 

15-LITLETON, J. Acamprosate in alcohol dependence: How does work? Addiction

          v.90, n.9, p.1179-88, 1995.

 

16-LITTEN, R et alli.  Pharmacoterapies for alcohol problems: A review

          of research with focus on developments since  1991. Clinical and Alcoholism

         Experimental Research, v.20, n.5, 859-76, 1996.

 

17-KNÖPFEL, TH et alli.  L-Homocisteric acid but not l-glutamate is an endogenous N-

          metil-D-aspartic acid receptor prefering agoinst in rat neocortical neurons in vitro.

             Neurocience, v.81, 188-92, 1987.

 

18-LHUINTRE, J et alli. Ability of calcium di-acethylhomotaurine, GABA Agonist, to

          prevent relapse weaned alcoholics.Lancet, v.336, p.1014-16, 1985.

 

19-DAOUST e COLS. Norafrenaline and GABA brain receptor are co-involved in the  

           voluntary intake of ethanol by rats. Alcohol Alcohol , v.27, suppl.1, pp 319-322, 1987.

 

20-DAOUST, M et alli. Acamprosate modulater synaptossomal GABA transmission in cronically 

          alcoholized rats. Pharmacol. Biochem. Behav., v.41, p.669-74, 1992.

 

21- ZEISE, M et alli . Acamprosate (calcium homotaurinate) decrease post-sinaptic

        potentials in the rat neicotex: possible involvement of excitatory amino acid receptors,

       Eur. J. Pharmacol.,  v.231,  p.47-52, 1993.

 

22-ZIEGLÄNSBERG, W & ZEISE, M. Calcium di-acetylhomotaurinate which prevents

         relapse in weaned alcoholics decrease the action of excitatory amino acid in

         neocortical neurons of  the rats in vitro, p.337-41. In: SELLERS EM & NARANJO    

        CA eds. Novel pharmacological intervention for alcoholism. New York: Springer-

        Verlag, 1992.

 

23-SPANAGEL, R  et alli.  Acamprosate  and  alcohol. I Efects on alcohol intake following

         alcohol deprivation in the rat. Eur. J. Pharmacol., v.305, p.39-44, 1996.

 

24-LE MAGNEM, J & COLS. Lack of effects of co-acetyl-homotaurinate on cronic and acute  

         toxities of ethanol in rats. Alcohol, v.4, pp 103-106, 1987.

 

25-NALPLAS, B e COLS. Acamprosate: from pharmacology to terapeutics (in French)

         Encephale, v.16, pp 175-179, 1990.

 

26-DAHCHOUR, A e COLS. Acute ethanol increase taurine, but neither GABA nor glutamate

          in the nucleus acumbens: a microdialisis study in male rat pfuger´s. Archives

          European Journal of Physiology, v.427, pp 3-4, 1994.

 

27- LIPHA .Campral, prescribing information European summary of  product caracteristics.  Lyon,   

          1995.

 

28- LITTLETON,  JM  et alli. Alcohol dependence and modulation of  neuronal calcium    

          channels in: KURYAMA A & TAKADA H. Biomedical and social aspects of  

          alcohol and alcoholism, p. 229-34. New York: Science Publishers, 1988.

 

29- RASSNICK, S  et alli. GABA and nucleus accumbens glutamate neurotransmission 

           modulate ethanol elf-administration in rats, Annals of New York Academy of   

           Sciences, v.654, p.502-5, 1992.

 

30- PAILLE, FM  etalli. Duble-blind randomized multicentre trial of Acamprosate in

            maintaining abstinence from alcohol, Alcohol Alcohol , v.30,  p.239-47,1995.

 

 

31-SASS, H et alli. Relapse prevention by Acamprosate: Results from a placebo-controled

          study on alcohol dependence. Arch. Gen. Psych., v.53, p.673-80, 1996.

 

32-WHITWORTH, AB  et alli. Comparison of Acamprosate and placebo in long-term

            treatment of alcohol dependence. The Lancet, v.347, n.25,  p.1438-42,1996.

 

33- APA – American Psychiatry Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental 

           Disorders 3^rd ed. Washington DC: APA Press, 1980.

 

34-APA – American Psychiatry Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental 

          Disorders 3^rd   ed  Revised. Washington DC: APA Press, 1987.

     

35- Adaptaçãoo de : Bergman AS. The benzodiazepine receptor. Anesthes Prog. Pp. 213-18, 1986.

 

Denise Razzouk e Giovanni Torello

Data da última modificação:23/08/00

http://www.priory.com/psych/acamp.htm